Гормонотерапия

Гормоночувствительность клеток рака молочной железы определяется наличием в их мембране РЭ и РП. ГТ эффективна в среднем у 1\3 больных. Эффективность метода при наличии в опухоли рецепторов достигает 50-70%: если присутствуют рецепторы одного типа эффективность снижается до 33%, приблизительно 11% рецептороотрицательных опухолей отвечает на гормональное лечение.

Основной механизм действия:

конкурентное связывание рецепторов на поверхности клетки (тамоксифен, зитазониум, нолвадекс);
ингибирование ароматазы – фермента, ответственного за превращение андрогенов в эстрогены (аминоглютатемид, форлистан, аримидекс);
снижение уровней эстрогенов (один из механизмов действия прогестинов – фарлутал, лигейс)

У молодых менструирующих женщин при лечении рака молочной железы наиболее эффективно выключение функции яичников с последующим приемом антиэстрогенов.

Выключение функции яичников может осуществляться:

Хирургическим способом (лапароскопическая овариоэктомия);
Лучевым (облучение яичников с двух тангенциальных полей СОД 16Гр);
Химическим (применение агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона гипофиза).

У молодых женщин до 35-40 лет предпочтительнее хирургический метод, у женщин старше 40 лет – лучевой. Эффект от облучения яичников развивается на 2-8 нед. Позже.

Химическая кастрация обратима. Эффективность монотерапии золадексом в дозе 3,6 мг 1 раз в 28 дней под кожу живота составляет около 40%.

Показания к выключению функции яичников:

- Молодой возраст больной

- Сохранная менструальная функция

- Положительные стероидные гормоны

АНТИЭСТРОГЕНЫ

Механизм действия – ингибирование специфических РЭ на поверхности опухолевой клетки

Эффекты тамоксифена:

- Индуцирование апоптоза

- Ингибирование факторов неоангиогенеза

- Цитостатический эффект

- Повышение экспрессии ингибитора факторов роста (TGF-ß)

- Снижение стимуляторов ростовых факторов (TGF-α, IGF-I, IGF-II, PDGF)

- Ингибирование множественной лекарственной зависимости.

Применение тамоксифена в дозе 20 мг\сут не менее 5 лет позволяет на 50% снизить вероятность возврата заболевания и на 25% - показатель смертности от рака молочной железы.

Побочные эффекты тамоксифена:

Рак эндометрия, рак печени, тромбоэмболии

Причины отмены тамоксифена:

- Дисфункциональные маточные кровотечения на фоне атипической гиперплазии эндометрия;

- Выраженный гиперкоагуляционный синдром;

- Прогрессирование заболевания на фоне приема препарата

Фазлодекс (фулвестрант) – первый представитель нового класса стероидных антиэстрогенов

Показания:
ГТ диссеминированного рака молочной железы у больных в менопаузе с РЭ+ в опухоли.
Отличается удобным режимом дозирования (1 в\м-инъекция в месяц), обладает минимальным спектром и количеством побочных эффектов.

ИНГИБИТОРЫ АРОМАТАЗЫ

Механизм действия – ингибирование фермента ароматазы, ответственного за превращение андростендиола и тестостерона в эстрон и эстрадиол. Угнетение фермента – снижение уровня эстрогенов – замедление роста опухоли молочной железы.

Ингибиторы ароматазы не должны назначаться молодым менструирующим женщинам, так как снижение прдукции эстроегнов, в частности, в жировой ткани, неминуемо приведет к увеличению их продукции в функционирующих яичниках (эффект «обратной связи»).

Ингибиторы ароматазы:

Стероидные (форлистан, экземестна)

Нестероидные (оримитен, фадразол, аримидекс, летрозол)

Ингибиторы ароматазы могут быть ГТ 1-й линии, особенно у больных в постменопаузе с РЭ+.

Анастрозол (аримидекс) – нестероидный селективный ингибитор ароматазы 3-го поколения II типа. Применяется у больных в постменопаузе в качестве 1-й и 2-й линии ГТ в адьювантном режиме.

Переход на терапию аримидексом после 2-3 лет ГТ тамоксифеном хорошо переносится и позволяет улучшить показатели безрецидивной выживаемости у больных в постменопаузе с ранними стадиями рака молочной железы.

Наиболее часто используемая доза – 1 мг per os в течение не менее 2 лет.

Летрозол (Фемара) – синтетическое производное бензгидрилтриазоля. Механизм действия – полная блокада цитохрома P450 ароматазы. Стандартная доза – 2,5 мг per os ежедневно в течение не менее 2 лет.

Применяется у больных в постменопаузе при РЭ+ в качестве гормонотерапии 2-й линии (прогрессирование на фоне тамоксифена).

ПРОГЕСТИНЫ

Группа препаратов относится к ГТ 3-й линии.

Механизм действия:

– способствуют снижению уровней эстрогенов и глобулина, связывающего половые стероиды

- уменьшают секрецию гонадотропинов и АКТГ

- снижают внутрипеченочный синтез эстрогенов и андрогенов

- обладают прямым цитостатическим эффектом

- влияют на ростовые факторы (IGF-I, TGF-α)

Мегестрола ацетат (мегейс), медроксипрогестерона ацетат (фарлутал, провера).

Мегейс – 160 мг\сут

Фарлутал – 500 мг\сут

По сравнению с тамоксифеном они значительно хуже переносятся больными из-за выраженных побочных эффектов: увеличения массы тела, кушингоидных симптомов, гипертензионного и гиперкоагуляционного синдромов, вагинальных кровотечений.

Т.о. «золотым стандартом» ГТ сегодня остается тамоксифен. Однако уровень рецидивов и побочных эффектов снижают его практическую ценность. Ингибиторы ароматазы 3-го поколения показали их достоверно более высокую эффективность и лучшую переносимость по сравнению с тамоксифеном. Ингибиторы ароматазы – 2-я линия ГТ. 3-я линия ГТ – прогестины (фарлутал, мегейс).

ТРАСТУЗУМАБ

Больные с гиперэкспрессией (3+) или амплификацией HER2 могут получить положительный эффект от адьювантного назначения тастузумаба (герцептина). Рекомендуемый срок его применения – 1 год. Лечение может быть начато параллельно с таксанами, однако не рекомендуется его использовать одновременно с антрациклинами.

Появление препаратов целенаправленного действия, или так называемых таргетных препаратов, ознаменовало новую эру в развитии системного лечения онкологических заболеваний. В отличие от цитостатиков, обладающих выраженной токсичностью, таргетные препараты воздействуют целенаправленно на опухолевые клетки, практически не оказывая повреждающего действия на нормальные ткани.

ЛАПАТИНИБ

Теоретически двойной низкомолекулярный ингибитор ErbB1 и ErbB2 (лапатиниб) имеет ряд преимуществ над моноклональными антителами, воздействующими на внеклеточный домен только ErbB2 (трастузумаб).

Лапатиниб (Tykerb в США, Tyverb/Тайверб в Европе) – представляет собой малые молекулы, активные при пероральном приеме, ингибирующие и тирозинкиназу ErbB2 (HER2), и рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) I–го типа. Лапатиниб – это первый двойной ингибитор тирозинкиназы, является активным и хорошо переносимым препаратом целенаправленного действия для лечения HER2–позитивного рака молочной железы. В сочетании с химиотерапией лапатиниб эффективен при рефрактерном метастатическом раке, а также в качестве первой линии лечения диссеминированного рака молочной железы.